De Nederlandstalige editie van het weekblad Kuifje verkocht moeizamer dan het Franstalige equivalent Tintin en daarom deed Hergé — op voorspraak van Karel Van Milleghem, de hoofdredacteur van het Vlaamse Kuifje — een beroep op Willy Vandersteen, de populairste Vlaamse tekenaar die in 1945 de reeks Rikki en Wiske bedacht en na één avontuur Rikki inruilde voor Suske. Een van de argumenten hiervoor was dat Rikki te veel op Kuifje leek.

Een publicatie in Tintin en Kuifje was een interessante en lucratieve opening naar de Franstalige markt, waar Vandersteen best wel enkele concessies voor wilde doen. Op verzoek van Hergé diende zijn tekenstijl aan te passen om Suske en Wiske minder volks te maken. Ook de verhalen moesten beter gestructureerd zijn en geloofwaardiger, terwijl tante Sidonia, Jerom en professor Barabas achterwege werden gelaten. Het nieuw samengestelde trio moest dientengevolge op andere manieren naar het verleden reizen.

In Het Spaanse Spook voldeed Vandersteen aan de eisen en situeerde het verhaal ook nog eens in een geliefkoosd tijdperk van hem: de zestiende eeuw in de Nederlanden, een periode die gedomineerd werd door de vrijheidsstrijd van de geuzen. Zijn fascinatie voor het werk van schilder Pieter Brueghel kon hij ook ten volle uiten, al meteen in de tweede prent van Het Spaanse Spook toonde hij Breughels bekende schilderij Boerenbruiloft. Een spook flitst hen naar het verleden waar een heks het trio omtovert naar adellijk geklede burgers. Wiske krijgt lange haren met krulletjes en Lambik ontpopt zich meer en meer tot een dappere held met enig intellect die er een job als schermleraar bijkrijgt. Maar zijn dwaze streken verleert hij niet.

Vanaf het tweede verhaal, De Bronzen Sleutel, verscheen Suske en Wiske in vierkleurendruk in het weekblad. Dat voorrecht genoten enkel de beste verhalen, zoals de reeksen Kuifje en Blake en Mortimer. Vandersteen, een volwaardig lid van het auteursbestand van het weekblad, kreeg nog meer gunsten verleend. De Tartaarse Helm kwam tot stand nadat Vandersteen op vraag van Le Lombard een reis had gemaakt naar Venetië om er zich te documenteren. Als souvenir bracht hij een Tartaarse helm mee. Daarover bedacht hij een heel verhaal dat de helden ook naar Brugge bracht, het Venetië van het noorden, waar Vandersteen eveneens documentatie verzamelde.

De Bronzen Sleutel was het eerste verhaal in de zogenoemde blauwe reeks. Voor de latere heruitgaven in de rode reeks moest het aantal pagina's van alle verhalen die in Kuifje verschenen worden ingekort waardoor diverse (komische) scènes sneuvelden.

Naast zijn productie voor Kuifje bleef Vandersteen ook nog steeds jaarlijks vier verhalen voor de krant tekenen. Na De Groene Splinter duurde het een halfjaar tot er met Het Gouden Paard weer een Suske en Wiske-verhaal in Kuifje verscheen. Het was ook het laatste. Door twisten over het copyright tussen Standaard Uitgeverij en Le Lombard verscheen het album nooit in de blauwe reeks. Het duurde tot 1969 tot het verhaal in verkorte vorm als nummer 100 een plaatsje vond in de reguliere, rode reeks. Hoewel Vandersteen al was begonnen aan De Sonometer (een verhaal over geluidsoverlast en een uitvinding van professor Tellenbol) kwam de samenwerking met Kuifje tot een einde. Studio Vandersteen moest verder uitgebouwd worden na het vertrek van Karel Boumans (die samen met Eduard De Rop Het Gouden Paard inktte) in 1959, terwijl Vandersteen net méér reeksen wilde publiceren.

Ook het negatieve gedoe achter de schermen van Kuifje speelden mee in Vandersteens beslissing om te stoppen voor Kuifje, hoewel hij daar in latere interviews weleens spijt over betoonde. Hergé kon het moeilijk verkroppen dat Suske en Wiske in opiniepielingen hoger scoorde dan zijn eigen Kuifje en er waren meningsverschillen met Edgar P. Jacobs. Hij kon Vandersteen niet uitstaan en nam het hem kwalijk dat hij de plot van Het Raadsel van Atlantis zou hebben gestolen voor het thematisch verwante De Gezanten van Mars. Jacobs veranderde daarop zijn eigen verhaal.

In tien jaar tijd maakte Vandersteen acht stevig vertelde en knap getekende, zeer goed gedocumenteerde Suske en Wiske-verhalen voor Kuifje die tot de beste van de reeks behoren. Daar bleef het niet bij. Ook nog voor Kuifje creëerde hij de gagreeksen De Lotgevallen van Meneer Lambik (1949-1951), waarin Vandersteen Lambik alsnog als een kluns neerzette, en 't Prinske (1953-1959). Hij werkte ook de twee realistische, historische verhalen van Tijl Uilenspiegel (1951-1953 met herpublicaties in 1991-1992) uit, ook weer gesitueerd in de zestiende eeuw.