Yu-Gi-Oh! start als het verhaal van een verlegen jongentje, Yugi Muto, dat weinig vrienden heeft en vaak gepest wordt op school. Dat verandert wanneer hij erin slaagt om de Millenniumpuzzel op te lossen, een mysterieus artefact afkomstig uit het Oude Egypte. Telkens wanneer Yugi nu met onrecht geconfronteerd wordt, komt er een andere persoonlijkheid tevoorschijn die de schuldigen genadeloos afstraft. Dit levert hem een aantal vrienden op, maar ook heel wat vijanden. Later duiken er nog andere bezitters van Millenniumitems op, eveneens met bovennatuurlijke krachten.

De reeks is intussen alweer bij deel 18 aanbeland. Yugi en zijn 'andere ik' zijn er communicatief op vooruit gegaan en beslissen nu door overleg wie er aan zet is. Maar die bewustwording levert ook een aantal vragen op: wie is deze andere persoonlijkheid eigenlijk, en waar komt hij vandaan? Volgens de Egyptische archeologe Isis Ishtar liggen de antwoorden besloten in de verloren herinneringen van de ander. Om die terug te krijgen moet Yugi meedoen aan een groot Magic & Wizards-toernooi dat door Kaiba georganiseerd wordt. Op zo'n toernooi komen niet alleen eerzame duellisten af, maar ook lieden met minder nobele bedoelingen, zoals de Ghouls die eropuit zijn om andere duellisten hun zeldzame kaarten afhandig te maken. De meest begeerde prijs zijn de drie legendarische godkaarten, die zo machtig zijn dat ze de speler vrijwel onoverwinnelijk maken in een duel. Maar de leider van de Ghouls heeft ook nog andere doelen, en Isis heeft duidelijk niet alles verteld.

Yu-Gi-Oh! is een shonenmanga die strategiespellen combineert met magie. Het begint met korte verhaaltjes waarin Yugi (de andere Yugi) slechteriken uitdaagt en bestraft met behulp van een heel scala aan spellen, maar naarmate de reeks vordert, richt ze zich meer en meer op het Yu-Gi-Oh!-kaartspel (een zelfgemaakte variant van het klassieke Magic & Wizards), dat een verregaande mystieke betekenis meekrijgt. De voornaamste 'actie' in het verhaal bestaat dan ook uit kaartduels tussen de verschillende spelers. Vriendschap en vastberadenheid zijn overheersende thema's die ook in dit deel ruimschoots aan bod komen.

Veel mensen zullen deze reeks waarschijnlijk al kennen van de anime (tekenfilmserie), die een aantal jaar geleden ook in België en Nederland op tv verscheen, en natuurlijk van het op de reeks gebaseerde kaartspel. Er zijn intussen al meerdere spin-off-series van verschenen (Yu-Gi-Oh - R, Yu-Gi-Oh - GX,...) en een aantal films. Yu-Gi-Oh! is wereldwijd een fenomeen geworden dat voorlopig nog niet aan populariteit lijkt te verliezen.